1. ¿Qué son y dónde se encuentran las moléculas HLA?
Conceptualmente, lo primero es entender qué cosas son y dónde están los antígenos leucocitarios o HLAC (Human leukocyte antígen). Estas son moléculas que, para no complicarnos solo diremos que se encuentran en las células del trofoblasto embrionario. Los HLAC del trofoblasto estan codificados en una dotación genetica polimorfa, que proviene el 50% del padre y el 50% de la madre.
En la figura anterior se muestra un blastocisto que es como se le denomina al embrión en sus primeros 5-6 días de formado.
Si estamos hablando de pacientes que hacen tratamientos de reproducción asistida, concretamente Fecundación In Vitro (FIV), esto es lo que tendremos en el laboratorio para transferir, un blastocisto a día 5 o 6, pudiera ser a día 3, pero eso lo dejamos para otro momento.
El blastocisto tiene dos conjuntos de células (Video disponible). Las células que conforman la masa celular interna son las que posteriormente darán origen al embrión, al bebé y las células que conforman la capa externa son las células del trofoectodermo (trofoblasto), que posteriormente van a dar origen a la placenta. Son estas células exteriores las que lógicamente primero van a interactuar con el endometrio, concretamente con las células denominadas desiduas endometriales.
Las HLA se encuentran precisamente, como ya hemos mencionado, en el trofoectodermo o trofoblasto y pueden ser tipo C, E, F y G y en función del complejo de histocompatibilidad tambien se dividen en 1, 2 o 3.
De estos tipos de moléculas solo la HLA-C clase 1 o 2 se expresan en el trofoblasto extravelloso que es la capa mas externa del trofoblasto y de ellas solo afecta el sistema inmunológico la de la clase 1 que es la que no presenta antígenos. Adicionalmente solo la HLAC-1 es polimorfa, lo cual quiere decir que el alelo paterno esta diferenciado del materno, por ello existe la posibilidad de que sean irreconocibles o rechazadas por la madre a través de unos receptores situados en el endometrio, los receptores de las células Natural Killer uterinas (NKu) o mas comúnmente conocidos como KIR (Killer inmunoglobulin-like receptor) que explicaremos mas adelante.
Resumiendo, de todos los tipos de moléculas HLA, nos interesaran las HLAC-1 que para entendernos son las ¨buenas¨ porque son esenciales en el reconocimiento de las células del trofoblasto cuando estas entran en contacto con las células de la decidua que son las células del endometrio, donde a su vez se encuentra los KIR.
¿Quienes aportan esas HLA-C1?
Como dijimos anteriormente, una parte las aporta el hombre y otra la mujer, son polimorfas, es decir con un alelo materno y otro paterno.
Nota: acostumbramos a decir hombre y mujer porque esto hay que tenerlo en cuenta también en los casos de donación de gametos, y aunque técnicamente podemos justificar que independientemente que exista uno o dos donantes de gametos (femenino y/o masculino) los padres siempre van a prevalecer, no solo por cuestión ética sino también biológica (epigenética) lo cual podremos tratar en otro momento.
Resumiendo, las células HLAC son moléculas que están en el trofoblasto, que aportan los gametos masculino y femenino, que hay dos tipos el 1 y el 2, que el 1 es el importante porque es el que garantiza un correcto proceso de implantación embrinaria y de placentación. Recuerden que las células del trofoblasto son las que se ponen en contacto con las células de la decidua en la cavidad endometrial y que después van a formar la placenta. Por tanto hemos mencionado dos procesos muy importantes que son la implantación y la formación de la placenta ó placentación.
Hasta aquí ya tenemos ubicados uno de los elementos que interactúan en este proceso inmunológico de aceptación o rechazo por parte de la madre de los embriones, estos son los antígenos leucocitarios humanos que son el HLAC.
Cuando hay una ausencia o una disminución en la expresión de C1 va a existir una inadecuada cooperación o una inadecuada interacción entre los tejidos fetales. De momento nos quedamos con la explicación de qué es, dónde están y de dónde vienen los antígenos leucocitarios humanos.
2do: ¿Qué son los KIR y cuál es su interacción con las HLAC?
KIR (Killer Inmunoglobulin-like Receptor): son receptores situados en las células Natural killer deciduales del endometrio y se expresan a partir de una familia altamente polimorfa fe genes. Estas células se encargan de diferenciar, para que nos entendamos, las células amigas de las extrañas.
El haplotipo KIR materno pueden ser de tres tipos: AA, AB o BB, a partir de las posibles combinaciones de los KIRs tipo A y B. El haplotipo A contiene principalmente genes que codifican para KIR inhibidos y el haplotipo B para KIR activadores.
La presencia de KIR activadores (B) confiere por tanto protección frente a desordenes en el embarazo y su ausencia aumenta el riesgo de complicaciones.
El equilibrio entre la activación – inhibición da lugar a liberación de citoquinas que favorecen la invasión trofoblastica placentaria.
Hasta aqui debe quedar claro que:
– Las células del trofoblasto del blastocisto (donde estan los HLAC maternos y paternos) invaden la capa desidual del utero materno ( donde estan los KIR)
– Un defecto en el proceso de placentacion producira múltiples trastornos como: nacimientos prematuros, pre-clampsia, bajo crecimiento fetal, abortos espontáneos.
Resumiendo:
- Los KIRs son receptores que se encuentran en el útero, en las células decimales del endometrio.
- ¿Cuál es su función? Cuando se activan ante la llegada de un blastocisto, dependiendo del tipo de KIR que se active, van a permitir o no la comunicación entre el embrión y el endometrio.
Hasta aquí estamos en la parte correspondiente a cuando estamos haciendo un ciclo, concretamente ya hemos estimulado a la paciente e hicimos la punción ovocitaria y tenemos en el laboratorio los blastos que vamos a transferir. Ahora viene la segunda etapa de este gran camino donde se quiere que el embrión implante para que sea un embarazo evolutivo y que tengamos un niño en casa sano.
Comenzamos a partir de aqui la segunda parte y vamos a ver entonces qué pasa en la implantación, donde los protagonistas son obviamente, el embrión y el endometrio.
3ro. ¿Qué es lo que pasa en la implantación?
Hagamos primero el símil de qué ocurre respecto a un embarazo de forma natural.
En un embarazo natural el ovulo primero es captado por la trompa y comienza su recorrido a través de esta, llegado al tercio medio es fecundado y recorre el resto de la trompa durante 5- 6 días antes de llegar al endometrio. Este proceso es el que intentamos reproducir a nivel de laboratorio, primero fecundando el óvulo y después lo dejamos desarrollarse durante 5-6 dias para que llegue al estadio de blastocisto.
Paralelamente a nivel del útero, el endometrio se está preparando para recibir ese embrión, poniéndose en marcha muchos mecanismos, entre ellos el que hemos explicado anteriormente referentes al cambio en las células deciduales, para facilitar la entrada o el entrecruzamiento del embrión (a partir de sus células del trofoectodermo) con el endometrio. Cuando se interrelacionan, es donde se forma o aparece la primera comunicación de circulación útero, placenta, área primitiva.
Si aquí empieza a haber un problema, digamos que se activan los receptores KIR tipo A, entonces se empiezan a activar los mecanismos de rechazo inmunológico, es decir, la madre no va a aceptar al embrión y a su vez este (el embrión) va a rechazar a la madre.
En un embarazo ésta es la única etapa en la que de manera transitoria, en todo el tiempo que dura el embarazo, va existir una especie de ¨tregua¨ porque el organismo humano está preparado para rechazar todo lo que no es de él.
Como dijimos anteriormente, el embrión no contiene en su información genética solo la de la madre sino también la del padre, con lo cual ésta puede ser rechazada (si le es ajena a las células KIR de la madre) y será sólo cuando todo esto fluya de manera armónica que el sistema inmunológico de la madre hace una tregua y dice, te voy a aceptar. Esta es también una razón por la que insistimos en transferir un solo embrión ya que, este mecanismo inmunológico, es una maquinaria que lo que estamos es forzándola, ella está cediendo pero cuando tú le pones más embriones, entonces la estás forzando más todavía.
A partir de que se pone este mecanismo en acción o sea, el trofoectodermo ya está dentro de la cavidad uterina en contacto con el endometrio, se ponen en marcha todos los receptores los cuales se acoplan a las HLAC y los rechazarán o no. Por lo tanto, dependiendo de la interacción particular KIR-HLAC se regula la comunicación entre el embrión y el endometrio.
3.1. ¿Cuándo vamos a tener un problema?
Se ha demostrado que el problema surge cuando el embrión produzca más HLAC-2 proveniente del padre y los receptores en las células deciduales (o sea de la madre) sean KIR AA. Como explicamos anteriormente, la variante del haplotipo A lo que hace es inhibir la proliferación de las células adhesivas y por tanto no va a haber suficiente interacción cuando el blastocisto llegue y quiera empezar a penetrar, a entrar en el endometrio para producir la implantación por lo que va a ser rechazado con mayor facilidad.
Adicionalmente, los estudios también demuestran que en el caso de existencia del HLAC-2 el mayor por ciento de problemas no se ven solo en los fallos de implantación o en los abortos, sino también se reflejan en problemas obstétricos como pre-eclampsia (hipertensión en el embarazo) o que probablemente va a tener un crecimiento uterino retardado o un niño bajo peso.
Cuando tenemos una paciente que es un KIR AB o BB si lo que predomina en el hombre es el HLAC-1, la interacción va a ser neutra, lo cual se traduce en que cuando se transfiere un embrión, la probabilidad de que haya un fallo de implantación por esta razón seria mínima.
Por lo tanto, para cuando se nos presenta esta combinación de tipo de haplotipo HLA-C2 del padre y KIR AA de la madre, habrá que buscar soluciones. Esto también es válido por supuesto para tratamientos de ovodonación o de donación de doble gameto, donde debemos garantizar que tanto el gameto masculino como el femenino sean C1-C1. De esta manera habrá un mejor resultado reproductivo y la mujer se quedará embarazada disminuyendo el por ciento de abortos o fallos de implantación.
Por todo lo anteriormente explicado, los casos donde se encuentran involucrados C2 con AA son en los que habrán malos pronósticos, habrá un rechazo inmunológico, habrá abortos, habrá fallos de implantación. La solución para una paciente con haplotipo KIR AA, seria usar gameto masculino de C1.
No obstante esto que hemos explicado no quiere decir que el estudio de KIR sea necesario realizarlo en todos los casos, no lo consideramos un estudio básico debido a los mínimos por cientos de casos en que este fenómeno esta presente (explicado al principio) razón por la cual entendemos que el estudio de KIR no sea necesario realizarlo en una primera instancia como sí lo es por ejemplo, un seminograma, un recuento de folículos, un buen examen físico ginecológico ó conocer la historia reproductiva de la paciente.
Por ejemplo estudios como el PGT, como saber la presencia de anticuerpos anti paternales, son estudios que se indican a partir de una historia y la interpretación de esta historia es la que nos va orientando cual puede ser la causa de que la pareja no haya podido tener un resultado reproductivo. Por tanto,
3.2. ¿Cuándo se decide realizar un estudio inmunológico?
Básicamente se determina realizar este tipo de estudio cuando tenemos pacientes con fallos de implantación cuyo criterio médico se fundamenta a partir de que: hemos transferido tres embriones sin implantación, son embriones que cromosómicamente están estudiados y por supuesto, euploides. Si aun así persisten los problemas de implantación entonces lo siguiente seria evaluar si la inmunología es responsable.
No se puede perder de vista que el 75% de la responsabilidad de que un embarazo llegue a buen puerto la tiene el embrión, con lo cual priorizamos siempre el estudio embrionario sobre el inmunológico.
Espero que esta sencilla explicación les haya resultado de utilidad y si así lo desean pueden dejar sus comentarios o escribirnos para consultar cualquier duda. Todas las preguntas que recibamos serán con agrado respondidas.
