Ovodonación e implicación de la genética.

El tercer factor de la ovodonación: el envejecimiento uterino. (Cont).

El útero es un órgano del sistema reproductor femenino que es hueco y en forma de pera, es donde se lleva a cabo la implantación del embrión.

Tres capas distintas comprenden el útero: el perimetrio, la capa externa hecha de células epiteliales; el miometrio, la capa intermedia hecha de células musculares lisas; y el endometrio, el revestimiento interno del útero que consta de un epitelio cilíndrico simple, que forma numerosas glándulas tubulares, sostenido por un estroma vascular grueso.

En otro estudio cuya finalidad era evaluar las tasas de implantación en función de la edad (Spandorfer et al., 2000). Los autores encontraron que las tasas de implantación disminuyeron de forma no lineal; es decir, permanecieron constantes hasta los 35 años y luego disminuyeron significativamente de forma lineal en un 2,77% anual. Otros estudios muestran conclusiones cruciales derivadas del análisis de datos: las tasas de implantación disminuyeron y las tasas de aborto espontáneo aumentaron en las receptoras de mayor edad (>45 años).

Elaboración de relojes epigenéticos en (para) el endometrio

Recientemente, se ha aplicado el aprendizaje profundo para mejorar el rendimiento de los relojes epigenéticos (de Lima Camillo et al., 2022). 

Varios estudios han revelado que el perfil de ADNm del tejido endometrial cambia dinámicamente a lo largo del ciclo menstrual.

La corrección de la fase del ciclo menstrual podría mejorar la precisión de los relojes epigenéticos en el endometrio 

Con respecto al endometrio, se ha demostrado que varias patologías están relacionadas con perfiles de ADNm aberrantes, que pueden analizarse más a fondo utilizando el reloj epigenético. Por ejemplo, las biopsias endometriales obtenidas durante la fase secretora media de pacientes con fallo de implantación recurrente (RIF) se caracterizaron por una metilación alterada de 448 sitios CpG en comparación con las muestras de control (Pathare and Hinduja, 2020).

Además, se ha afirmado que el análisis de ADNm se puede utilizar para predecir el riesgo de cáncer de endometrio (Multinu et al., 2020). Otra patología endometrial asociada con ADNm aberrante es la endometriosis (Borghese, et al., 2010; Naqvi et al., 2014; Houshdaran et al., 2016; Koukoura et al., 2016; Saare et al., 2016; Rahmioglu et al. , 2017). La endometriosis se define por la presencia y crecimiento de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina. Se clasifica como una enfermedad benigna; sin embargo, muestra varias características malignas, como la invasión de los tejidos circundantes, la metástasis en lugares distantes y la recurrencia después del tratamiento (Koukoura et al., 2016).

Posibilidades de invertir o ralentizar los relojes epigenéticos

Según los datos descritos anteriormente, la elaboración de los relojes epigenéticos confirma el hecho del envejecimiento uterino, y que la discrepancia entre la edad cronológica real y la edad epigenética estimada podría utilizarse como biomarcador pronóstico. Pero, ¿qué podrían hacer los médicos con tal biomarcador? En otras palabras, ¿existen formas de ralentizar o incluso revertir el reloj epigenético que podría abrir nuevas posibilidades para posponer el envejecimiento uterino y sus resultados indeseables en la implantación del embrión? 

Teniendo en cuenta que las alteraciones epigenéticas son reversibles, el rejuvenecimiento epigenético puede brindar esa oportunidad (revisado en Galow y Peleg, 2022). De hecho, actualmente se están probando varios enfoques dirigidos a las alteraciones epigenéticas con el objetivo de mejorar y extender la duración de la salud y la esperanza de vida. A nivel mundial, los enfoques existentes se pueden dividir en alteraciones ambientales y dietéticas, administración de fármacos e intervenciones genéticas (Longo et al., 2015).

Entre varias alteraciones ambientales y dietéticas, la restricción calórica parece ser la más prometedora, ya que se ha encontrado que disminuye la edad epigenética en diversos organismos, incluidos ratones de laboratorio, ratas y . monos rhesus (Kim et al., 2016; Maegawa et al., 2017; Unnikrishnan. et al., 2018; Green et al., 2022). 

Como alternativa a la restricción calórica. para los humanos, el ayuno intermitente y una dieta alterada con respecto a ciertos nutrientes y suplementos han surgido como otros enfoques. (revisado en Galow y Peleg, 2022). Recientemente, la efectividad de las intervenciones ambientales y dietéticas para retrasar el envejecimiento en humanos fueron valiosas dado en el primer ensayo clínico aleatorizado (Fitzgerald et al., 2021). Eso se demostró que un programa de tratamiento específico de ocho semanas que incluido una dieta optimizada, sueño suficiente y ejercicio regular resultaron en una disminución promedio de la edad epigenética general de 3,23 años basada en el reloj de Horvath.

Hysterosonografía como estudio de infertilidad

√ Una posible causa de infertilidad puede estar dada por anomalías anatómicas o funcionales del útero. 

√ El útero tiene un papel determinante en el proceso de concepción y en el desarrollo de la gestación.

√ Las principales funciones del útero son recibir, proteger y alimentar al embrión durante la gestación.

¿COMO SE HACE?  ¿CUAL ES SU OBJETIVO?

La histerosonografia es un proceder que se realiza en la fase folicular temprano del ciclo menstrual, no requiere preparación especial previa y puede ser realizada en consulta, tiene una duración aproximada de 15 minutos.

Esta Técnica es relativamente sencilla y menos molesta que la hysterosalpingografia.

TEST DE RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL

Para su evaluación las técnicas mas utilizadas en reproducción asistida son: la hysterosalpingografía, la histerosonografia y la ecografia 3d de Utero

 

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Una posible causa de infertilidad puede estar dada por anomalías anatómicas o funcionales del útero. 

Las causas más comunes de infertilidad por factor uterino son:

    • Miomatosis uterina
    • Pólipos uterinos 
    • Endometriosis
    • Sinequias uterinas
    • Adenomiosis
    • Embarazo ectópico

 Cuando su especialista le dice que puede haber un factor uterino relacionado con la posible causa de su infertilidad, precisamente se refiere a este tipo de anomalías. Aproximadamente entre el 5% y 12% de los casos de infertilidad se deben a un factor uterino, cuya implicación está relacionada con que el embrión no se implante correctamente en el útero.

 Para su evaluación las técnicas mas utilizadas en reproducción asistida son: la hysterosalpingografía, la histerosonografia y la ecografia 3d de Utero

La histerosalpingograpfía (HSG) es la técnica que tradicionalmente ha sido empleada para estudiar las trompas y también el útero. Para ello, requiere del empleo de rayos X y el uso de un medio de contraste iodado. Sin embargo en Clinica de Fertilidad Gaia utilizamos con mas frecuencia la histerosonografía que es una técnica más reciente que permite la valoración de las trompas evitando el uso de radiación ionizante y medios de contraste, apoyándonos para ello en la ecografía de alta resolución combinada con una solución salina

Esta técnica nos aporta mayor precisión diagnóstica gracias al uso de un medio de contraste compuesto principalmente de agua y que no es embriotóxico. En Gaia tenemos una gran experiencia en su empleo, con resultados muy satisfactorios ya que completamos el estudio sirviéndonos de la ecografía 3D y del modo Doppler, ofreciendo una mayor capacidad diagnóstica.

 La histerosonografia es un proceder que se realiza en la fase folicular temprano del ciclo menstrual, no requiere preparación especial previa y puede ser realizada en consulta, tiene una duración aproximada de 15 minutos.

Esta Técnica es relativamente sencilla y menos molesta que la hysterosalpingografia. 

Se coloca el espéculo vaginal para visualizar y limpiar el cérvix con solución de yodo. Se introduce en la cavidad una sonda Foley No. 6 o 8. Una vez introducida la sonda Foley, se retira el espéculo y se introduce el transductor vaginal del ultrasonido, Posteriormente se inicia la infusión de 20 a 40 cc de solución salina estéril a través de la sonda y se visualiza la separación del endometrio. 

Se realizan barridos en corte transverso y longitudinal, se mide el grosor del endometrio y se describen los hallazgos encontrados. 

Indicaciones:

  • Infertilidad
  • Aborto recurrente 
  • Anormalidades congénitas o variantes anatómicas de la cavidad uterina
  • Evaluación de la cavidad uterina especialmente con sospecha de miomas o pólipos
  • Sinequias uterinas
  • Diagnóstico ecográfico de engrosamiento focal o difuso del endometrio.

Contraindicaciones: 

  • Embarazo
  • Infección pélvica 
  • Estenosis cervical intratable

Consulta con un especialista

Nuestro consejo siempre es consultar a un profesional para realizar un estudio de fertilidad y determinar las causas.

Estimulación ovárica en Fecundación In Vitro

Estimulación ovárica en ciclos de fecundación in vitro.

Para entender este proceso debemos saber primero que la ovulación es el proceso por el cual un ovocito es liberado desde el ovario hacia la trompa de Falopio para ser fecundado por un espermatozoide, dando lugar a un embrión que podrá implantar en el caso de que llegue al útero durante la denominada ventana de implantación, período durante el cual el endometrio es receptivo.

La ovulación es desencadenada por el pico endógeno de la hormona luteinizante (LH) a mitad del ciclo menstrual, el cual va a poner en marcha un complicado proceso responsable de la liberación final del ovocito.

¿COMO SE HACE?  ¿CUAL ES SU OBJETIVO?

  La Fecundación in Vitro (FIV) es un tratamiento suprafisiológico durante el cual se simulan muchos de los procesos fisiológicos que ocurren durante el proceso reproductivo natural, es decir, el desarrollo folicular, la maduración ovocitaria, la ovulación, la fecundación y la implantación embrionaria.

 

  La estimulación del crecimiento multifolicular se realiza mediante la administración de hormona folículoestimulante (FSH) exógena, previniéndose la aparición de un pico prematuro de LH mediante el empleo de un agonista o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH).

 
FIV 1

Existen diferentes protocolos de estimulación ovàrica usados en los tratamiento de Fecundación in Vitro, todos con el mismo objetivo y que será valorada su aplicación partiendo del analisis de la paciente.

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Una vez que los folículos han alcanzado un diámetro adecuado, el pico endógeno de LH se simula mediante la exposición a la Gonadotrofina Coriónica Humana (HCG) o a un agonista de la GnRH. En consecuencia, la recuperación de los ovocitos a través de la punción folicular se sincroniza con precisión tras esta exposición ovárica a una actividad LH que va a permitir la obtención de ovocitos después de la maduración de los mismos, pero antes de que ocurra la rotura folicular.

Existen diferentes protocolos de estimulacion ovarica usados en los tratamiento de Fecundación in Vitro, todos con el mismo objetivo y que será valorada su aplicación partiendo del analisis de la paciente.
Se consideran importantes evaluar en el momento que los clinicos decidimos qué protocolo de medicacion usar variables como: la edad de la paciente, el peso, valores hormonales (especialmente la AMH) que nos orientan hacia la respuesta ovárica que esperamos tener en el ciclo.

Como es un tema complicado intentaré que la terminología sea lo más sencilla posible para que se entienda. Por ello lo dividiremos en  tres grandes grupos que al final los entrelazaremos para una mejor comprensión.

 

 

 

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El DuoStim se sitúa como una herramienta fundamental para pacientes con la necesidad de acumular ovocitos, que necesitan tener y acumular el mayor número de embriones sanos con el objetivo de realizar, por ejemplo, un diagnóstico genético preimplantacional, pacientes subóptimas, también conocidas como bajas respondedoras, pacientes de un determinado perfil y con las que estaríamos ganando un tiempo muy valioso del que, en ocasiones, no disponen.

Obtener una adecuada cantidad de óvulos de buena calidad en las mujeres a quienes se realizan ciclos de reproducción asistida, siempre ha sido un paso esencial para conseguir un embarazo, siempre respetando y cuidando el bienestar de nuestras pacientes pues, si bien es cierto que un mayor número de ovocitos recuperados se asocia a mejores resultados, no hay que olvidar que frente a una alta respuesta a la estimulación aumenta el riesgo de aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). Entonces, los esfuerzos se deben centrar no sólo en mejorar las tasas de recién nacido si no también en disminuir al máximo la incidencia de esta complicación.

La tasa de recién nacido vivo (TRN) después de un ciclo de estimulación ovárica controlada con FIV y transferencia embrionaria en fresco es una medida universal para evaluar la eficacia de un tratamiento, la tasa de recién nacido acumulada después de un ciclo único de estimulacion ovárica y la utilización de todos los embriones frescos y congelados hasta el parto parece ser el resultado clínicamente mas importante.

Los ciclos de FIV viven una constante evolución. Esto nos ha permitido disponer por un lado de un amplio abanico de opciones y estrategias para la estimulación ovárica, y por otro que nuestros laboratorios cuentan con una serie de avances tecnológicos que eran casi inimaginables hace unos años.

¿ CUANTOS TIPOS DE PROTOCOLOS DE ESTIMULACIÓN OVÁRICA EXISTEN?

Contamos con varios protocolos de estimulación ovárica para ciclo de FIV y que se plantearan para cada paciente en particular, asi podemos mencionar protocolos cortos, protocolos largos, iniciando la medicación en el 2-3 er dia de ciclo menstrual o iniciando el dia 21 del ciclo anterior respectivamente.

Ahora bien, consideramos interesante nuevos protocolos que benefician a nuestras pacientes en su gran mayoría, considerando que algo mas del 40% de las pacientes en GAIA presentan un factor ovocitario comprometido especialmente por la edad biológica, por tanto estamos hablando de pacientes que seguramente serán candidatas a estudio genético embrionario (PGT-A)

Sabiendo que los casos tributarios de estudio genético embrionario requerirán mayor número de embriones en el laboratorio y que casi siempre estaremos frente a pacientes con baja reserva ovárica, seguramente propondremos ciclos de acumulación de embriones.

Hasta hace pocos años solo teníamos la posibilidad de hacer un tratamiento de estimulación ovárica por ciclo ovárico pero esto ha cambiado, hoy sabemos que en un mismo ciclo ovarico podemos realizar mas de una captación ovocitaria porque el ovario recluta en más de un momento nuevos folículos a la corteza.

A partir de aqui se comienzan a utilizar los protocolos de DuoStim y los protocolos Random Star. Protocolos dirigidos especialmente a pacientes con baja reserva ovárica, pacientes con indicación de estudios genéticos embrionarios, paciente con baja respuesta ó pacientes oncológicas.

 

En el caso del protocolo Random Star se inicia el tratamiento en cualquier momento del ciclo menstrual y al ser un protocolo usado con mayor frecuencia en pacientes oncológicas entonces no hay que esperar la regla y las pacientes pueden empezar su tratamiento oncológico a la menor brevedad. La particularidad en estos protocolos también radica en la medicación empleada considerando que el principal cáncer es el de mama y que un considerable número de ellos son hormono dependientes de estrógenos.

En el caso del protocolo de DuoStim se realizan dos estimulaciones ováricas, tanto en fase folicular como en fase lútea de un mismo ciclo ovárico.

En fase folicular se inicia medicación el 2do dia con la dosis que previamente el especialista determinó para la paciente, considerando edad, reserva ovárica, peso corporal, entre otros. Esta fase de estimulación tiene una duración aproximada de 10 dias durante los cuales se van realizando controles a la paciente hasta que se tengamos mas de 3 folículos midiendo entre 17-20mm, en este momento se realiza la descarga de la ovulación con agonistas de la GnRH para realizar a las 36 H la puncion ovárica o captación ovocitaria.

El inicio de la 2da estimulación se inicia a los 5 dias posteriores a la realización de la 1ra puncion ovárica. Previa ecografia se constata la presencia de los folículos que no fueron puncionados en la 1ra punción, se evalúa el estado de la paciente y de los ovarios iniciando medicación para esta 2da estimulación ovárica.

La duración de esta 2da etapa puede ser de 10 dias aunque en algunas pacientes podría prolongarse unos dias mas, se mantendrán los controles foliculares en consulta y tomaremos la decisión de realizar la 2da punción con los mismos criterios de cualquier ciclo de Estimulacion ovárica.

DuoStim se sitúa como una herramienta fundamental para pacientes con la necesidad de acumular ovocitos, que necesitan tener y acumular el mayor número de embriones sanos con el objetivo de realizar un diagnóstico genético preimplantacional. Pacientes subóptimas, también conocidas como bajas respondedoras, de un determinado perfil y con las que estaríamos ganando un tiempo muy valioso del que, en ocasiones, no disponen

 

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Causas de Infertilidad: Inmunológica

Las causas de infertilidad como hemos planteado anetriormente y es el pilar sobre el cual se soporta nuestra politica de atencion a los pacientes. En medicina y más aún en reproducción asistida, cada paciente tiene su historia y cada caso es un caso particular, esto lo defendemos en nuestro centro ya que sabemos que de ello depende el saber diferenciar a cada paciente y atenderla como un caso único. 

Para lograr esto, en primera instancia, hay que intentar identificar las posibles causas que están provocando que esa paciente o pareja, no hayan logrado el tan ansiado deseo de ser madre/padre.

Dentro de la serie de artículos con el tema de causas de infertilidad, hoy hablaremos de un factor muy importante que es la Inmunologia.

LA INMUNOLOGIA RELACIONADA A LA INFERTILIDAD

Los trastornos inmunológicos son un tema que a día de hoy, incluso para los especialistas, es difícil transmitir y explicarle a las pacientes. Somos conscientes de que las pacientes les gusta que les expliquen y este equipo es partidario de que sus pacientes entiendan lo que se les está explicando, no que hablemos o decidamos arbitrariamente, sino que entiendan y se impliquen cuando decidimos un tratamiento, por qué decidimos una medicación ó cualquier otra conducta médica.

Hoy sabemos que hay un grupo de parejas que podemos enmarcar entre un 14 y un 15 por ciento, que aún realizándoles todos los estudios, tanto básicos como estudios a un nivel un poco más profundo, no llegamos a tener la respuesta del por qué esta paciente no logra su embarazo y así sobrevivimos a la beta espera y digo, sobrevivimos, porque la desesperación la sufrimos de ambos lados, los pacientes y los médicos.

Dentro de este 14-15% de pacientes con causa idiopática, hemos visto que hay un 2-3 % que realmente el problema está en la inmunología y dentro de las causas de infertilidad por motivo inmunológico, podemos mencionar las que están determinadas por la presencia de anticuerpos anti-espermatozoides, las trombofilias hereditarias o adquiridas, el síndrome antífofolipido y la infertilidad a lo inmune, que es sobre la cual vamos a intentar profundizar en este articulo.

Por lo tanto, vamos a hablar del archimencionado y controvertido KIR materno, su relación con las moléculas HLA embrionaria y qué responsabilidad tienen los efectos de estos mecanismos en los resultados de los tratamientos de reproducción asistida, en los fallos de implantación y además en problemas obstétricos donde también hemos observado que se expresan. 

Como es un tema complicado intentaré que la terminología sea lo más sencilla posible para que se entienda. Por ello lo dividiremos en  tres grandes grupos que al final los entrelazaremos para una mejor comprensión.

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Nuestro consejo siempre es consultar a un profesional para realizar un estudio de fertilidad y determinar las causas.

 

 

 

 

 

 

 

1. ¿Qué son y dónde se encuentran las moléculas HLA?

2. ¿Qué son los KIR y cuál es su interacción con las HLA?

3. ¿Qué es lo que pasa en la implantación?

    3.1. ¿Cuándo vamos a tener un problema?

    3.2.  ¿Cuándo se decide realizar un estudio inmunológico?

1. ¿Qué son y dónde se encuentran las moléculas HLA?

Conceptualmente, lo primero es entender qué cosas son y dónde están los antígenos leucocitarios o HLAC (Human leukocyte antígen). Estas son moléculas que, para no complicarnos solo diremos que se encuentran en las células del trofoblasto embrionario. Los HLAC del trofoblasto estan codificados en una dotación genetica polimorfa, que proviene el 50% del padre y el 50% de la madre.

En la figura anterior se muestra un blastocisto que es como se le denomina al embrión en sus primeros 5-6 días de formado. 

Si estamos hablando de pacientes que hacen tratamientos de reproducción asistida, concretamente Fecundación In Vitro (FIV), esto es lo que tendremos en el laboratorio para transferir, un blastocisto a día 5 o 6, pudiera ser a día 3, pero eso lo dejamos para otro momento.

El blastocisto tiene dos conjuntos de células (Video disponible). Las células que conforman la masa celular interna son las que posteriormente darán origen al embrión, al bebé y las células que conforman la capa externa son las células del trofoectodermo (trofoblasto), que posteriormente van a dar origen a la placenta. Son estas células exteriores las que lógicamente primero van a interactuar con el endometrio, concretamente con las células denominadas desiduas endometriales.

Las HLA se encuentran precisamente, como ya hemos mencionado, en el trofoectodermo o trofoblasto y pueden ser tipo C, E, F y G y en función del complejo de histocompatibilidad tambien se dividen en 1, 2 o 3. 

De estos tipos de moléculas solo la HLA-C clase 1 o 2 se expresan en el trofoblasto extravelloso que es la capa mas externa del trofoblasto y de ellas solo afecta el sistema inmunológico la de la clase 1 que es la que no presenta antígenos. Adicionalmente solo la HLAC-1 es polimorfa, lo cual quiere decir que el alelo paterno esta diferenciado del materno, por ello existe la posibilidad de que sean irreconocibles o rechazadas por la madre a través de unos receptores situados en el endometrio, los receptores de las células Natural Killer uterinas (NKu) o mas comúnmente conocidos como KIR (Killer inmunoglobulin-like receptor) que explicaremos mas adelante.

Resumiendo, de todos los tipos de moléculas HLA, nos interesaran las HLAC-1 que para entendernos son las ¨buenas¨ porque son esenciales en el reconocimiento de las células del trofoblasto cuando estas entran en contacto con las células de la decidua que son las células del endometrio, donde a su vez se encuentra los KIR.

¿Quienes aportan esas HLA-C1?

Como dijimos anteriormente, una parte las aporta el hombre y otra la mujer, son polimorfas, es decir con un alelo materno y otro paterno. 

Nota: acostumbramos a decir hombre y mujer porque esto hay que tenerlo en cuenta también en los casos de donación de gametos, y aunque técnicamente podemos justificar que independientemente que exista uno o dos donantes de gametos (femenino y/o masculino) los padres siempre van a prevalecer, no solo por cuestión ética sino también biológica (epigenética) lo cual podremos tratar en otro momento.

Resumiendo, las células HLAC son moléculas que están en el trofoblasto, que aportan los gametos masculino y femenino, que hay dos tipos el 1 y el 2, que el 1 es el importante porque es el que garantiza un correcto proceso de implantación embrinaria y de placentación. Recuerden que las células del trofoblasto son las que se ponen en contacto con las células de la decidua en la cavidad endometrial y que después van a formar la placenta. Por tanto hemos mencionado dos procesos muy importantes que son la implantación y la formación de la placenta ó placentación. 

Hasta aquí ya tenemos ubicados uno de los elementos que interactúan en este proceso inmunológico de aceptación o rechazo por parte de la madre de los embriones, estos son los antígenos leucocitarios humanos que son el HLAC. 

Cuando hay una ausencia o una disminución en la expresión de C1 va a existir una inadecuada cooperación o una inadecuada interacción entre los tejidos fetales. De momento nos quedamos con la explicación de qué es, dónde están y de dónde vienen los antígenos leucocitarios humanos.

2do: ¿Qué son los KIR y cuál es su interacción con las HLAC?

KIR (Killer Inmunoglobulin-like Receptor): son receptores situados en las células Natural killer deciduales del endometrio y se expresan a partir de una familia altamente polimorfa fe genes. Estas células se encargan de diferenciar, para que nos entendamos, las células amigas de las extrañas.

El haplotipo KIR materno pueden ser de tres tipos: AA, AB o BB, a partir de las posibles combinaciones de los KIRs tipo A y B. El haplotipo A contiene principalmente genes que codifican para KIR inhibidos y el haplotipo B para KIR activadores.

La presencia de KIR activadores (B) confiere por tanto protección frente a desordenes en el embarazo y su ausencia aumenta el riesgo de complicaciones.

El equilibrio entre la activación – inhibición da lugar a liberación de citoquinas que favorecen la invasión trofoblastica placentaria. 

Hasta aqui debe quedar claro que:

– Las células del trofoblasto del blastocisto (donde estan los HLAC maternos y paternos) invaden la capa desidual del utero materno ( donde estan los KIR)

– Un defecto en el proceso de placentacion producira múltiples trastornos como: nacimientos prematuros, pre-clampsia, bajo crecimiento fetal, abortos espontáneos.

Resumiendo: 

  • Los KIRs son receptores que se encuentran en el útero, en las células decimales del endometrio.
  • ¿Cuál es su función? Cuando se activan ante la llegada de un blastocisto, dependiendo del tipo de KIR que se active, van a permitir o no la comunicación entre el embrión y el endometrio.

Hasta aquí estamos en la parte correspondiente a cuando estamos haciendo un ciclo, concretamente ya hemos estimulado a la paciente e hicimos la punción ovocitaria y tenemos en el laboratorio los blastos que vamos a transferir.  Ahora viene la segunda etapa de este gran camino donde se quiere que el embrión implante para que sea un embarazo evolutivo y que tengamos un niño en casa sano. 

Comenzamos a partir de aqui la segunda parte y vamos a ver entonces qué pasa en la implantación, donde los protagonistas son obviamente, el embrión y el endometrio. 

3ro. ¿Qué es lo que pasa en la implantación? 

Hagamos primero el símil de qué ocurre respecto a un embarazo de forma natural. 

En un embarazo natural el ovulo primero es captado por la trompa y comienza su recorrido a través de esta, llegado al tercio medio es fecundado y recorre el resto de la trompa durante 5- 6 días antes de llegar al endometrio. Este proceso es el que intentamos reproducir a nivel de laboratorio, primero fecundando el óvulo y después lo dejamos desarrollarse durante 5-6 dias para que llegue al estadio de blastocisto.

Paralelamente a nivel del útero, el endometrio se está preparando para recibir ese embrión, poniéndose en marcha muchos mecanismos, entre ellos el que hemos explicado anteriormente referentes al cambio en las células deciduales, para facilitar la entrada o el entrecruzamiento del embrión (a partir de sus células del trofoectodermo) con el endometrio. Cuando se interrelacionan, es donde se forma o aparece la primera comunicación de circulación útero, placenta, área primitiva. 

Si aquí empieza a haber un problema, digamos que se activan los receptores KIR tipo A, entonces se empiezan a activar los mecanismos de rechazo inmunológico, es decir, la madre no va a aceptar al embrión y a su vez este (el embrión) va a rechazar a la madre. 

En un embarazo ésta es la única etapa en la que de manera transitoria, en todo el tiempo que dura el embarazo, va existir una especie de ¨tregua¨ porque el organismo humano está preparado para rechazar todo lo que no es de él. 

Como dijimos anteriormente, el embrión no contiene en su información genética solo la de la madre sino también la del padre, con lo cual ésta puede ser rechazada (si le es ajena a las células KIR de la madre) y será sólo cuando todo esto fluya de manera armónica que el sistema inmunológico de la madre hace una tregua y dice, te voy a aceptar. Esta es también una razón por la que insistimos en transferir un solo embrión ya que, este mecanismo inmunológico, es una maquinaria que lo que estamos es forzándola, ella está cediendo pero cuando tú le pones más embriones, entonces la estás forzando más todavía. 

A partir de que se pone este mecanismo en acción o sea, el trofoectodermo ya está dentro de la cavidad uterina en contacto con el endometrio, se ponen en marcha todos los receptores los cuales se acoplan a las HLAC y los rechazarán o no. Por lo tanto, dependiendo de la interacción particular KIR-HLAC se regula la comunicación entre el embrión y el endometrio.

3.1. ¿Cuándo vamos a tener un problema?

Se ha demostrado que el problema surge cuando el embrión produzca más HLAC-2 proveniente del padre y los receptores en las células deciduales (o sea de la madre) sean KIR AA. Como explicamos anteriormente, la variante del haplotipo A lo que hace es inhibir la proliferación de las células adhesivas y por tanto no va a haber suficiente interacción cuando el blastocisto llegue y quiera empezar a penetrar, a entrar en el endometrio para producir la implantación por lo que va a ser rechazado con mayor facilidad. 

Adicionalmente, los estudios también demuestran que en el caso de existencia del HLAC-2 el mayor por ciento de problemas no se ven solo en los fallos de implantación o en los abortos, sino también se reflejan en problemas obstétricos como pre-eclampsia (hipertensión en el embarazo) o que probablemente va a tener un crecimiento uterino retardado o un niño bajo peso. 

Cuando tenemos una paciente que es un KIR AB o BB si lo que predomina en el hombre es el HLAC-1, la interacción va a ser neutra, lo cual se traduce en que cuando se transfiere un embrión, la probabilidad de que haya un fallo de implantación por esta razón seria mínima.

Por lo tanto, para cuando se nos presenta esta combinación de tipo de haplotipo HLA-C2 del padre y KIR AA de la madre, habrá que buscar soluciones. Esto también es válido por supuesto para tratamientos de ovodonación o de donación de doble gameto, donde debemos garantizar que tanto el gameto masculino como el femenino sean C1-C1. De esta manera habrá un mejor resultado reproductivo y la mujer se quedará embarazada disminuyendo el por ciento de abortos o fallos de implantación. 

Por todo lo anteriormente explicado, los casos donde se encuentran involucrados  C2 con  AA son en los que habrán malos pronósticos, habrá un rechazo inmunológico, habrá abortos, habrá fallos de implantación. La solución para una paciente con haplotipo KIR AA, seria usar gameto masculino de C1. 

No obstante esto que hemos explicado no quiere decir que el estudio de KIR sea necesario realizarlo en todos los casos, no lo consideramos un estudio básico debido a los mínimos por cientos de casos en que este fenómeno esta presente (explicado al principio) razón por la cual entendemos que el estudio de KIR no sea necesario realizarlo en una primera instancia como sí lo es por ejemplo, un seminograma, un recuento de folículos, un buen examen físico ginecológico ó conocer la historia reproductiva de la paciente. 

Por ejemplo estudios como el PGT, como saber la presencia de anticuerpos anti paternales, son estudios que se indican a partir de una historia y la interpretación de esta historia es la que nos va orientando cual puede ser la causa de que la pareja no haya podido tener un resultado reproductivo. Por tanto,

 

3.2.  ¿Cuándo se decide realizar un estudio inmunológico?

 Básicamente se determina realizar este tipo de estudio cuando tenemos pacientes con fallos de implantación cuyo criterio médico se fundamenta a partir de que: hemos transferido tres embriones sin implantación, son embriones que cromosómicamente están estudiados y por supuesto, euploides. Si aun así persisten los problemas de implantación entonces lo siguiente seria evaluar si la inmunología es responsable. 

No se puede perder de vista que el 75% de la responsabilidad de que un embarazo llegue a  buen puerto la tiene el embrión, con lo cual priorizamos siempre el estudio embrionario sobre el inmunológico.

Espero que esta sencilla explicación les haya resultado de utilidad y si así lo desean pueden dejar sus comentarios o escribirnos para consultar cualquier duda. Todas las preguntas que recibamos serán con agrado respondidas.  

 

Causas de infertilidad: Factor masculino

En general en medicina y más aún en reproducción asistida, cada paciente tiene su historia y cada caso es un caso particular, esto lo defendemos en nuestro centro ya que sabemos que de ello depende el saber diferenciar a cada paciente y atenderla como un caso único. 

Para lograr esto, en primera instancia, hay que intentar identificar las posibles causas que están provocando que esa paciente o pareja, no hayan logrado el tan ansiado deseo de ser madre/padre.

Por esta razón nos hemos propuesto que, en la medida de nuestras posibilidades de tiempo, escribiremos varios artículos con el tema de causas de infertilidad, los cuales iremos publicando en lo adelante.

Quizas sea conveniente comenzar con la evaluacion de la causao factor masculino que por lo general es menos complicado de evaluar.

LA INFERTILIDAD EN LOS HOMBRES

Causas de la infertilidad en hombres.

El ritmo, los actuales hábitos de vida y el aumento de enfermedades crónicas, inciden, sin dudas, en la fertilidad, no solo en la femenina sino también en la infertilidad masculina.

En este articulo pretendemos exponer las causas de la infertilidad en los hombres.

La tasa de infertilidad en España se sitúa entre el 15-17% de la población, siendo el 40% de estoscasos debidos a problemas en infertilidad masculina  y la tendencia es creciente

La calidad del esperma se ve afectada fundamentalmente por la contaminación ambiental, el tabaco, el sobrepeso, la exposición a altas temperaturas y la exposición a disruptores endocrinos.

Vale destacar que dentro del 40% de casos de infertilidad masculina, se ha identificado que un 15% son causadas por alteraciones genéticas, que no necesariamente tienen que ser previamente conocidas por el hombre.

Es por ello que cada día ponemos mayor énfasis en realizar un estudio de semen completo, más allá de un seminograma básico.

Es bien conocido que la calidad de los gametos femeninos (óvulos) es muy importante en los resultados de las tasas de embarazo, tanto los concebidos de manera natural como los concebidos mediante Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) pero, también sabemos que los gametos masculinos (espermatozoides) juegan un papel no menos importante en este éxito.

En un estudio publicado en la Revista Human Reproducción Update se afirmó y se alertó respecto al deterioro en la calidad del semen en hombres occidentales, considerándose que actualmente la calidad del semen ha empeorado respecto a hace 40 años.

En pocas décadas la mayoría de los hombres occidentales podrían ser subfértiles o acercarse a la infertilidad. Comienzan, por tanto, a saltar las alarmas respecto a la evolución de la Fertilidad masculina.

En el año 2013 la prestigiosa revista Andrology publicó un estudio con hombres en edad de universidad, en el sur de España, donde se alerto sobre la disminución en el recuento de espermatozoides a estas edades tan jóvenes.

En el años 2018 se demostró un incremento en un 9% del total de tratamiento de reproducción asistida por causas masculinas ( 2014, 12,4% de factor masculino. 2017, 21,3%)

 CAUSAS DE LA INFERTILIDAD MASCULINA

PRE-TESTICULARES

  • Abuso de esteroides anabólicos.
  • Hipogonadismo-hipogonadotropo congenito (Sindrome de Kallman) y adquirido (Tumores hipofisiarios).
  • Infecciones sistèmicas donde se incluyen enfermedades virales y Tuberculosis.

TESTICULAR

  • Varicocele ( Se ha demostrado que el tratamiento quirúrgico del Varicocele mejora la movilidad, concentración y disminuye el daño del ADN del semen, pero NO se ha demostrado que aumenten las tasas de Recien Nacido Vivo. Actualmente solo se recomienda tratamiento quirúrgico en los casos que:   

Se ha objetivado una alteración progresiva en el desarrollo testicular.

En los casos de Varicocele clínico (PALPABLE), oligozoospermia e infertilidad no explicada por otras causas.

  • Sindrome Klinefelter (presente en 1 de cada 500 hombres)
  • Microdelecciones del cromosoma Y.
  • Fallo testicular idiomático.
  • Calor.
  • Exposición a quimioterapia, radiaciones, fármacos.
  • Daño vascular o traumatico.
  • Mal descenso testicular o Criptorquidea.

POST TESTICULAR

  • Obstruccion epididimaria congénita o post-inflamatoria.
  • Obstruccion de conductos deferentes.
  • Obstruccion de conducto eyaculador.
  • Disfuncion sexual o eyaculatoria.

 

Consulta con un especialista

Nuestro consejo siempre es consultar a un profesional para realizar un estudio de fertilidad y determinar las causas.

Píldoras anticonceptivas en el tratamiento de FIV

¿POR QUÉ PILDORAS ANTICONCEPTIVAS EN LOS TRATAMIENTOS DE FIV?

…..pero si estoy aquí porque quiero quedarme embarazada, ¿cómo es que me están diciendo que tome píldoras anticonceptivas?,,,no entiendo nada……

Esta es la expresión de muchas pacientes cuando después de identificar un problema de fertilidad y se decide iniciar tratamiento de reproducción asistida decimos……y a partir del día… de tu próxima regla….. empezaras a tomar píldoras hormonales antes de iniciar el tratamiento…….enseguida nos damos cuenta del cambio en la expresión  facial…..pero si estoy aquí porque quiero quedarme embarazada cómo es que me están diciendo que tome píldoras anticonceptivas,,,no entiendo nada……. 

Veámoslo por partes.

INDICE

  • ¿Qué son las píldoras anticonceptivas?
  • ¿Por qué se utilizan en los tratamientos de reproducción asistida?
  • ¿Qué es un protocolo de estimulación en reproducción asistida?
  • Optimización de la captación ovocitaria.¿Qué son las píldoras anticonceptivas?

La mayoría de las píldoras anticonceptivas, también conocidas como ACOs (Anticonceptivos Orales Combinados) son hormonales que contienen estrógeno y progestágeno (píldoras combinadas) y que normalmente son conocidas por su función de impedir la ovulación. Las mujeres no pueden quedar embarazadas si no ovulan porque no hay ningún óvulo para fertilizar.

 

¿Por qué se utilizan en los tratamientos de reproducción asistida?

Las píldoras anticonceptivas, comúnmente conocidas así por su efecto de evitar embarazo, son también utilizadas como tratamientos (varios) en ginecología así como antes de iniciar la estimulación ovárica en los tratamiento de reproducción asistida, y esto tiene un por qué….  

Como los ACOs son hormonales que contienen estrógeno y progestágeno, al administrarlos antes de iniciar un tratamiento de estimulación ovárica, lo que pretendemos es controlar la producción hormonal fisiológica del ciclo menstrual y de esta manera tomar el control de la actividad hormonal, esto permitirá a nivel de ovarios, una mejor  respuesta al protocolo de estimulación lo cual a su vez se traducirá en una mejor captación ovocitaria. 

¿Qué es un protocolo de estimulación en reproducción asistida?

Cuando estimulamos los ovarios NO vamos a crear ni generar la formación de nuevos óvulos por parte del ovario, solo intentaremos rescatar de la muerte celular aquellos folículos que durante ese ciclo menstrual sufrirían un proceso de muerte celular una vez finalizada la competencia folicular fisiológica. Por tal motivo, si pretendemos optimizar nuestra captación ovocitaria una manera es iniciando el ciclo de estimulación ovárica con una sincronía en el crecimiento de los folículos antrales.

En la actualidad la mayoría de las TRA se realizan con el apoyo de un tratamiento de estimulación ovárica controlada (EOC), ya que así puede conseguirse la obtención del número de folículos dominantes que maximicen los resultados de la técnica que vaya a utilizarse. La EOC tiene como finalidad asegurar que la ovulación va a producirse y/o proporcionar un mayor número de ovocitos que en un ciclo natural.

Optimización de la captación ovocitaria.

La EOC consiste en la administración secuencial de varios tipos de fármacos (fundamental- mente FSH), a dosis superiores a las que se producen de manera natural, manteniendo su concentración sérica por encima de un nivel llamado “umbral de FSH”, durante un periodo de tiempo conveniente para rescatar la cohorte de folículos reclutados en ese ciclo; la EOC tiene unas características muy concretas según la TRA que vaya a realizarse.

 También, y de forma secundaria, el uso de las píldoras anticonceptivas nos permite controlar los días que queremos se realice la punción ovàrica y/o transferencia embrionària, pero este es un tema para otro artículo que escribiremos próximamente.

 

Si aún no estas segura de qué tratamiento es el mejor para ti  

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