1. Introducción. Nuevos hallazgos médicos.

La creencia de que los ovocitos de las hembras de los mamíferos se fijan después del nacimiento y disminuyen después de la pubertad hasta que se agotan, fue desafiado por estudios revolucionarios que mostraban la ovogénesis posnatal en el ovario adulto. Aunque todavía en estudio, el descubrimiento de que las células madre ováricas están presentes en los ovarios de mujeres en edad reproductiva, abrió una nueva alternativa para la transferencia ooplásmica (1).

En otras palabras, la ciencia médica aceptaba que la vida reproductiva femenina dependía únicamente de una reserva fija de óvulos disponibles al nacer y que se agotaba completamente en la menopausia. Sin embargo, el articulo citado anteriormente y otros evaluados, sugieren la existencia de las llamadas células madre ováricas. Este descubrimiento, conjuntamente con el hecho de que tras la menopausia, el ovario contiene folículos remanentes, constituyen la base de las llamadas “técnicas de rejuvenecimiento ovárico”.

Por ello, en los últimos años, el área de la Medicina Reproductiva ha explorado varias iniciativas con el fin de intentar revertir el impacto de la edad en el proceso reproductivo. Una de esas áreas de investigación tiene que ver con el concepto de la “reactivación” de las células madre y de los folículos remanentes (con óvulos potenciales) en el ovario. En realidad tenemos que tener cuidado en el momento de interpretar este termino puesto que, especialmente las pacientes, pueden interpretar que estas técnicas mejoran o rejuvenecen sus ovulos y, no es exactamente asi, lo cual queremos explicar a continuación con el objetivo de identificar las ventajas y sus limites hasta el momento. 

En síntesis, las llamadas técnicas de rejuvenecimiento ovarico permiten ayudar a:

• recuperar la función ovárica a nivel de los procesos implicados en el reclutamiento folicular, 
• activar los folículos silentes (folículos pre-antrales) para que crezcan y se desarrollen evitando que desaparezcan, y/o
• rescatar folículos primordiales muy pequeños permitiendo su crecimiento.

Como ya dijimos anteriormente, todas las técnicas que se han dado por denominar de rejuvenecimiento ovárico están por el momento dirigidas a, reclutar mayor cantidad de ovocitos y NO a mejorar la calidad ovocitaria.

2. Técnicas de “rejuvenecimiento ovárico” descritas hasta el momento.

2.1 ASCOT, Infusión de Células Madres.

ASCOT, siglas en inglés para Trasplante Ovárico Autólogo (del propio paciente) de Células Madre obtenidas de la médula ósea, permite ayudar a recuperar la función ovárica. 

Las células madre destacan por su capacidad para desarrollarse en otros tipos celulares. Además, en muchos tejidos actúan como una especie de sistema de reparación interno, ya que se están dividiendo continuamente para reemplazar a otras células que puedan ir desapareciendo, de ahí que puedan utilizarse en el tratamiento de la infertilidad, especialmente en aspectos relacionados con la insuficiencia ovárica

La paciente con baja reserva ovárica recibe inyecciones subcutáneas de un fármaco empleado en hematología que es un factor estimulante de colonias con el objetivo de estimular a la médula ósea a producir distintos tipos celulares sanguíneos (entre ellos unas células madre adultas llamadas precursores hematopoyéticos).

Estas células peden ser extraídas de la sangre y en un segundo tiempo se inyectan en el ovario estas células madre con la finalidad de “estimular la producción de ovocitos”. Unas semanas después, la paciente recibe medicación para estimulación ovárica y se realiza una fecundación in vitro FIV. 

En 2018 se publicaron en la revista estadounidense Fertility and Sterility las conclusiones de un ensayo piloto. Tras la administración del ASCOT, 15 pacientes realizaron un total de 28 ciclos de FIV, los embriones resultantes fueron analizados genéticamente antes de ser transferidos: sólo uno de cada seis resultó ser genéticamente sano (16%) y tras las transferencias de embriones se obtuvo sólo una gestación con evolución satisfactoria. Adicionalmente, otra paciente gestó naturalmente. Como dato curioso la única paciente gestante tras FIV volvió a quedar embarazada, esta vez de forma natural. En total tres nacidos vivos. 

Los autores concluyen: “Se necesitan más estudios para validar los resultados en una población más grande y homogénea. Así como para hacer un seguimiento de los resultados reproductivos, antes de considerar ASCOT, como una alternativa real al tratamiento de pacientes con una función ovárica comprometida”.

2.2. REACTIVACION OVARICA (OFFA)

Activa los folículos silentes para que crezcan y se desarrollen para evitar que desaparezcan. 

Dirigida fundamentalmente a pacientes con FOP (Fallo Ovárico Precoz), pacientes que tienen aun en su reserva folículos primordiales que pueden ponerse en marcha para que las pacientes logren un embarazo natural recobrando el funcionamiento ovárico o usándolos en un ciclo de EO para Tratamiento de FIV

La técnica consiste en realizar extracción de tejido ovárico, mediante laparoscopia y, en el laboratorio se activa la corteza extraída para luego ser re-implantada en el ovario en un área bien vascularizada. Esto parte de un estudio desarrollado en Japón por el Dr. Kawamura (2013). 

Este autor nos habla de “activación de los folículos durmientes”y para ello desarrollo un estudio en un grupo específico de pacientes con FOP que quizás sean la población de pacientes que más se podría beneficiar de la aplicación clínica del concepto de células madre ováricas. 

Aun así, la técnica descrita por Kawamura, resulta también invasiva ya que como describimos anteriormente, precisa procedimientos laparoscópicos para extraer tejido ovárico, procesarlo y luego re-introducirlo ya “activado” en el ovario con el objetivo es estimular la “activación” de los folículos remanentes en el ovario. El autor ha descrito restauración del ciclo menstrual en estas pacientes e incluso embarazos.

2.3. PLASMA RICO EN PLAQUETAS, INFUSION DE PLAQUETAS EN LOS OVARIOS

El plasma rico en factores de crecimiento (PRGF) ó tambien conocido como Plasma Rico en Plaquetas (PRP) es una tecnología novedosa que ha supuesto importantes avances clínicos en el campo de la medicina y que ha comenzado a utilizarse como alternativa en el tratamiento de casos de insuficiencia ovárica prematura y baja reserva ovárica. 

Esta tecnología se basa en los principios de Medicina Regenerativa cuyo objetivo es restaurar “el ambiente biológico”, imitando y acelerando los procesos de regeneración del propio organismo.

Es una técnica sencilla, se realiza una extracción de sangre periférica y se separan  las plaquetas que son células capaces de producir factores de crecimiento y de regeneración tisular. Estas células inyectadas en la corteza ovárica mediante punción ovárica bajo sedación permite rescatar folículos primordiales muy pequeños y promover su crecimiento, teniendo mejores resultados en los ciclos de reproducción asistida aumentando el numero de óvulos obtenidos.

Dirigida fundamentalmente a pacientes con FOP y BRO (Baja Reserva Ovárica) menores de 38 años y tiene la ventaja de ser menos invasivo.

2.4 AUGMENT

Mediante una cirugía laparoscópica se extrae una parte del ovario en la cual posteriormente se identificaban estructuras “similares a células madre ováricas” y de ellas se extraían mitocondrias (la fuente de energía de las células). En un segundo tiempo, la paciente realizaba una fecundación in vitro y se introducían esas mitocondrias (durante el ICSI) en los óvulos capturados para luego fecundarlos y generar embriones “más saludables”. 

Hay studios que no muestran ninguna mejora al realizar esta técnica en pacientes con baja reserva ovárica, por lo que esta técnica ha dejado de realizarse en la práctica clínica.

3. EXPECTATIVAS.

Deben realizarse aun muchos mas estudios, pero sin duda la evaluación e introducción de algunas nuevas técnicas son un paso en positivo para nuestras pacientes, pero, como planteamos al inicio, el concepto inicial de “rejuvenecimiento ovárico” ha ido evolucionado al de “activación de los folículos ováricos”, no obstante es un área de creciente interés científico. 

Como toda ciencia, algunas de las iniciativas iniciales han desaparecido por falta de evidencia y otras se encuentran en fase experimental de desarrollo. No obstante, es importante tener en cuenta que la posibilidad de regeneración ovárica adulta en humanos tenemos que diferenciarla muy bien de la mejora de la calidad ovocitaria que, tan negativamente influye en la calidad del embrión. 

Referencias bibliográficas

1. Herraiz S, et al. Autologous stem cell ovarian transplantation to increase reproductive potential in patients who are poor responders. Fertil Steril. 2018 Aug;110(3):496-505.
2. O-210. E. Labarta Demur, et al. Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to ICSI to improve oocyte and embryo quality in IVF patients. A Randomized Pilot Study. Abstracts of the 34th Annual Meeting of the ESHRE 2018 , Barcelona, Spain 1 to 4 July 2018.
3. Kawamura K, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013 Oct 22;110(43):17474-9.
4. Sfakianoudis K, Simopoulou M, Grigoriadis S, Pantou A, Tsioulou P, Maziotis E, Rapani A, Giannelou P, Nitsos N, Kokkali G, Koutsilieris M, Pantos K. Reactivating Ovarian Function through Autologous Platelet-Rich Plasma Intraovarian Infusion: Pilot Data on Premature Ovarian Insufficiency, Perimenopausal, Menopausal, and Poor Responder Women. J Clin Med. 2020 Jun 10;9(6):1809. doi: 10.3390/jcm9061809. PMID: 32532000; PMCID: PMC7355907.
5. Vo TKC, Tanaka Y, & Kawamura K. Ovarian Rejuvenation Using Autologous Platelet-Rich Plasma. Endocrines 2021, 2(1), 15-27.